Майкъл Скофийлд, архитект-инженер, инсценира опит да ограби банка, за да влезе в държавния затвор Фокс Ривър, където неговият брат Линкълн Бъроус очаква да бъде екзекутиран заради обвинение в убийство, което не е извършил. Във Фокс Ривър Майкъл среща много затворници, които играят изключително важна роля в плана му да освободи брат си. Междувременно агентите Келърман и Хейл са решени екзекуцията да мине по план. Синът на Линкълн - Ел Джей, се забърква в неприятности в училище.

За да осъществи своя план за бягство, Майкъл търси подкрепа от затворниците със стабилни връзки. Планирано е бягството да се извърши по тръби от старата канализация на затвора. Скофийлд трябва да осъществи контакт с брат си, който е в съвсем друго и строго наблюдавано крило на затвора. Междувременно адвокатката Вероника Донован се опитва да разследва убийството на брата на Вицепрезидента и да разясни на себе си и на света - натопен ли е Линкълн в политически заговор и ако да, кой стои зад всичко това?

Финалната част от плана за бягство на Майкъл Скофийлд е лазарета. Майкъл изобретява начин, по който редовно да посещава крилото. Там той се запознава с докторката Сара Танкреди, която започва да играе все по-голяма роля в затворническият му живот, а и извън него. Майкъл претърпява инцидент с Абруци. Все повече хора ще бъдат замесени в бягството, което излага планът на риск. Пътищата на Скофийлд се преплитат непрекъснато със затворникът Ти-Бег и надзирателят Белик. Сукре не желае да е в една килия с Майкъл, защото не иска да става съучастник в толкова рисковано начинание.

Вероника Донован решава да стигне до края на историята "Линкълн Бъроуз”. Тя няма представа в какво се забърква и има нужда от помощ. Всеки един свидетел, който може да помогне за разкриването на случая изчезва, всеки запознат отказва съдействие. За това Вероника се обръща към организация, бореща се срещу смъртното наказание. В разкриването на случая се включва и Ник Саврин. Двамата посещават Линкълн в затвора. Майкъл има нов съкилийник - нова потенциална опасност планът му да бъде разкрит.

Агентите Келерман и Хейл изнудват директора на “Fox River” - Поуп. Те желаят Линкълн Бъроуз да бъде преместен в друг затвор. Майкъл предвкусва свободата, но неговият план трябва да бъде отложен. Той трябва да направи всичко възможно да задържи брат си в затвора, защото иначе няма начин да го спаси от изпълнението на смъртната присъда, която наближава. Вероника Донован е загрижена за своята безопасност и безопасността на хората около нея. Разкритията започват!

В затвора се надига недоволство от страна на затворниците. И най-малкото спречкване е способно да създаде напрежение и да пресече границата на мира. За да избяга от затвора Майкъл трябва да премине през стара и неизползваема канализация, но между тръбата на канализацията и дупката в килията му го дели една стена. Планът на Скофийлд за разбиване на тази стена, води до затворнически бунт. Надзирателите не могат да се справят срещу затворническото недоволство. Цели отсеци на “Fox River” са завзети от закононарушителите. Директорът трябва да взима бързи и правилни решения. В опасност е доктор Сара Танкреди и Майкъл се впуска да я спасява от обезумелите затворници. Линкълн Бъроуз е в смъртна опасност.

Бунтът продължава. Затворниците са заловили надзирател, който става става свидетел на плана за бягство на Майкъл. Ти-Бег иска кръв. Абруци помага на Сукре за доразбиването на стената. Скофийлд спасява доктор Танкреди и се опитва да я защити от все още преследващите я затворници. Губернаторът настоява в затвора да нахлуят специалните части, а Белик критикува начина на управление на директора Поуп. Вероника Донован прави нови разкрития, заради които страдат близките ѝ.

Майкъл продължава със следващият етап на бягството. Планът трябва да се осъществи, като част от затворниците преминат през дупка в стаята на надзирателите. Как ще успеят да минат от там, без значките да ги видят? Как ще изкопаят цяла дупка, без никои да ги чуе? За целта Майкъл ще използва собственият си ум и помощта на Уестморлaнд. Вероника Донован и Ник Саврин търсят укритие от агентите Келeрман и Хейл. ЕлДжей е в опасност, обвинен и издирван за убийство, което не е извършил.

Изминали са осем часа от осъществяването на бягството, Майкъл, Линкълн, Сукре, Си-Ноут и Абруци опитват да се измъкнат от преследвачите си. Белик е принуден да предостави командването по издирването на Специален Агент Александър Махоун от ФБР, чийто оригинален и остроумен подход прави живота на Майкъл като беглец по-труден. Като резултат от своята свръхдоза, Д-р Танкреди е в критично състояние. Отрязаната ръка на Ти-Бег го подлага на непрекъснати предизвикателства.

Махоун се опитва да примами бегълците чрез Ел Джей, който лежи в затвора. Майкъл и Линкълн изнамират план за освобождаването на Ел Джей. Сукре, Абруци и Си-Ноут трябва да се разделят с братята, всеки от тримата трябва да намери план, с който да се измъкне от преследвачите си. В това време, Белик и Уордън Поуп усещат гневът следван от техните неуспешни опити да заловят избягалите. Средняка прониква в група университетски студенти излизащи в своята пролетна ваканция.

Майкъл и ранения Линкълн опитват да надлъжат Махоун, който ги преследва и е непрекъснато по техните следи. Сара има изненадващо посещение в стаята си. След своето уволнение, Белик решава да си партнира с непоколебим и неочакван човек, който ще помогне в търсенето на бегълците и вкарването им зад решетките. Сукре и Си-Ноут се отправят към своите семейства за да се срещнат с тях без да бъдат заподозрени от властите.

Белик и Рой принуждават Майкъл, Линкълн и Ника, да ги отведат при парите скрити в Юта от Уестморланд след отвличането на самолета през 1971 година. Келерман се цели в Сара, която приема дългоочакван разговор. Ти-Бег получава превоз от нищо не подозиращо семейство. Абруци възобновява търсенето на Фибоначи като възнамерява да приключи с това веднъж и завинаги.

Нещата не изглеждат твърде добре за Майкъл и Линкълн в тяхното състезание до Юта с останалите бегълци, които са твърде близо до парите на Уестморланд, заровени в ранчото му "Double K”. Братята се срещат с човека, който най-малко очакват да видят - Ти-Бег. Средняка е в опасност, полицията е открила предполагаемото му местоположение. Махоун проявява интерес към скритите милиони на Д. Б. Купър, Сукре отива в Лас Вегас и е решен да спре сватбата на Марикруз.

Махоун пътува към Юта и проявява интерес към всяка информация около историята с Д. Б. Купър. В опитите си да намерят парите на Уестморланд, Майкъл и Линкълн обикалят къща по къща в градчето, където се е намирало ранчото "Double K”. Приключението на Хайуайър извън стените на затвора продължава. Сукре се сблъсква с познайник.

Линкълн е решен да се събере с Ел Джей, и има подозрения за неговото състояние и щастие в Аризона. След положените усилия по търсенето и изкопаването на заровеното съкровище, Майкъл, Си-Ноут, Сукре и Ти-Бег най-накрая се добират до него. Келерман не одобрява преследването на Сара, тя намира компромат срещу Компанията. Махоун принуждава Средняка да избира между живота и смъртта. Някой, ще бъде предаден! Някой, ще изгуби контрол! И някой, няма да се измъкне жив!

Майкъл остава с празни ръце когато Сукре се превръща в предател и взима всичките доскорошно намерени $5 милиона. В усилията и опитите си да задържи всички от взетите пари, Сукре навлиза в някои неочаквани трудности и бива неприятно изненадан. Капитан Белик и неговия партньор не са се предали в преследването на своите стари затворници. Махоун е разследван от Вътрешния отдел заради смъртта на Средняка. Линкълн е решен да се събере с Ел Джей, но по този начин може да попадне в капана на Компанията. Сара трябва да се бори за живота си когато конспирацията се опитва да влезе в историята за пореден път.

Сега заключени в панамски затвор, известен като Сона, Майкъл, Ти-Бег, Белик и Махоун се опитват да намерят изход. За тяхно голямо опустошение те скоро разбират, че затворът е изоставен от властите поради огромната заплаха от подлите затворници. Майкъл търси затворник на име Уислър в канализацията на затвора. Тъй като Линкълн е озадачен от внезапното изчезване на Сара, той научава, че Ел Джи се е забъркал в неприятности. Той също така се опитва да си върне 5 милиона долара.

Майкъл се състезава с Махоун кой първи ще намери Уистлър. Навън, Линкълн попада на стар приятел и завързва ново запознанство. Ти Бег си проправя път към приближените хора на Лечеро. Междувременно затворниците бленуват за вода, след като казанът с наличната се разсипва по случайност.

Решен да говори със Сара, Майкъл принуждава Ти Бег да го снабди с единствения телефон в Сона. Мистерията около Уистлър се изяснява, след като разговаря с Махоун, а Белик си създава враг, опитвайки се да обуе нещо на краката си. Отвън, Линкълн прави отчаян опит да спаси Сара и Ел Джей, който ще му доведе неприятности.

След като опитът му да освободи Ел Джей и Сара се оказва неуспешен, Линкълн получава смъроносно предупреждение от Компанията. Майкъл измисля наелектризиращ план за бягство от Сона докато Махоун е преследван от лице от миналото.

Постъпването на нов затворник в Сона изкарва извън контрол Уистлър и повишава подозрителността на Майкъл. Отвън Линкълн планира измъкване със София когато Сюзан премества срока за бягство напред.

Когато затворник е намерен мъртъв, Уистлър става главния заподозрян и Майкъл трябва да докаже невинността му, за да го опази жив. Майкъл заповядва да му бъдат представени доказателства от Сюзън, че Сара е жива, иначе отменя бягството на Линкълн и София наблюдават сутрешните обиколки на пазачите.

Всичко се обърква за Майкъл, докато той се опитва да създаде отклонение. Линкълн се опитва да надхитри Сюзън, която има неговия син. Сукре предлага помощта си на Линкълн.

По време на изслушването поискано от правителството на Съединените Щати относно Компанията, Махоун се отклонява доста, главно към собствената си история, Майкъл и Линкълн са заклещени в мрежата на конспирацията. Обратно в Сона, Генерал Завала приписва два скорошни опита за бягство на Майкъл. Когато Майкъл отказва да каже кой е виновен за експлозията, той го заплашва, за да се опита да разбере истината, но Майкъл не отстъпва.

В премиерния епизод за сезона се появяват следи, които предполагат, че считаният за мъртъв Майкъл може би е жив, а Линкълн и Сара се съюзяват, за да планират най-голямото бягство, като трима от най-известните бегълци отново се връщат в играта.

Докато Линкълн и Си-Ноут търсят „Шейха на светлината“, Майкъл и съкилийникът му Уип се опитват да избягат от Огигия. Междувременно разследването на Сара за повторното появяване на Майкъл я отвежда до Държавния департамент и неспокойна среща с Пол Келерман.

Когато Ти-Бег дебне Сара, той я предупреждава, че двама от привържениците на Посейдон, Ван Гог и A&W, може да я следват. Междувременно Линкълн се опитва да си върне конфискувания паспорт, за да избяга от Йемен, а Майкъл планира следващия си ход.

Майкъл, Уип и Джа правят последния си опит да се откъснат от Огигия, но трябва да сключат сделка с дявола, за да го направят. Линкълн се състезава с времето, за да помогне с бягството, докато Ти-Бег се среща с Келерман, за да събере повече информация за възкресението на Майкъл.

Линкълн се разочарова, докато се опитва да разбере какво наистина се е случило с Майкъл. C-Note има нов план за бягство, но се страхува, че няма да бъде изпълнен достатъчно бързо, тъй като Cyclops изостава плътно. Междувременно Сара се бори с идеята, че Майкъл може да е жив.

Докато Майкъл, Линкълн и останалата банда Огигия се опитват да избягат от Йемен, те се оказват, че препускат през пустинята от отмъстителен Циклоп. Междувременно A&W и Ван Гог поставят под въпрос ролите си, докато преследването на бегълците ги отвежда до... Грейсленд.

Сара започва да се страхува за безопасността на семейството си, когато открива истинската причина Майкъл да фалшифицира собствената си смърт. Междувременно Майкъл и Линкълн продължават да се опитват да намерят път към дома с помощта на Сукре и истинската самоличност на Посейдон е разкрита.

Когато безопасността на Сара и нейния син е застрашена, Майкъл и Линкълн набират помощта на Шеба и Си-Ноут, за да се опитат да хванат Посейдон. Междувременно Whip отива на отделна мисия и T-Bag разкрива тайна.